Рак на гърдата

Повечето хора с рак на гърдата нямат симптоми по време на поставяне на диагнозата – туморът се открива при скринингов тест за рак на гърдата. При тези, които имат симптоми, най-честият е новопоявила се бучка в гърдата. Повечето бучки не са злокачествени, но бучки, които са безболезнени, твърди и с неравни ръбове, по-често са свързани с рак.

Други симптоми могат да включват подуване или болка в гърдата; хлътване, задебеляване, зачервяване или изсушаване на кожата на гърдата; болка или обърнато навътре зърно. При някои хора се наблюдава необичайно течение от гърдите или подуване на лимфните възли под мишниците или по ключицата.

Някои по-редки форми на рак на гърдата водят до характерни симптоми. При до 5% от случаите се среща възпалителен рак на гърдата, при който раковите клетки блокират лимфните съдове на едната гърда, причинявайки значително подуване и зачервяване в рамките на три до шест месеца. До 3% от хората с рак на гърдата развиват болестта на Педжет, която се проявява с екземоподобно зачервяване, лющене и дразнене на зърното и ареолата.

Напредналите тумори могат да се разпространят (метастазират) извън гърдата, най-често към костите, черния дроб, белите дробове и мозъка. Метастазите в костите могат да причинят подуване, нарастваща болка и отслабване на костите, водещо до счупвания. Метастазите в черния дроб могат да доведат до коремна болка, гадене, повръщане и кожни проблеми – обрив, сърбеж или пожълтяване на кожата (жълтеница). Метастазите в белите дробове се проявяват с болка в гърдите, задух и постоянна кашлица. Метастазите в мозъка могат да предизвикат продължително главоболие, гърчове, гадене, повръщане и нарушения в речта, зрението, паметта и поведението.

Скринингът за рак на гърдата представлява изследване на иначе здрави жени с цел ранно откриване на тумори, когато лечението е по-ефективно. Най-често използваният скринингов тест за рак на гърдата е мамографията – рентгеново изследване с ниска доза лъчение. Всяка гърда се притиска между две плочи и се заснема. Туморите могат да изглеждат като необичайно плътни зони в гърдата, да изкривяват формата на околните тъкани или да предизвикат малки плътни петна, наречени микрокалцификации.

Радиолозите обикновено описват резултатите от мамографията по стандартизирана скала – най-често използваната в света е шестстепенната система BI-RADS (Breast Imaging-Reporting and Data System), където по-високото число съответства на по-висок риск от злокачествен тумор.

Мамографията също така разкрива плътността на гърдите; плътната тъкан изглежда непрозрачна на снимката и може да прикрие тумори. BI-RADS класифицира плътността на гърдите в четири категории. Мамографията открива около 90% от туморите при най-малко плътните гърди (т.нар. “мастни” гърди), но само около 60% при най-плътните (т.нар. “изключително плътни”). При жени с особено плътни гърди за скрининг могат да се използват ултразвук, ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) или томосинтеза, които откриват туморите по-чувствително.

Редовната скрининг мамография намалява смъртността от рак на гърдата поне с 20%. Повечето медицински препоръки препоръчват ежегодна мамография за жени на възраст между 50 и 70 години. Скринингът също така намалява смъртността при жени между 40 и 49 години, и някои насоки препоръчват годишно изследване и за тази възрастова група. При жени с висок риск от развитие на рак на гърдата, повечето препоръки предвиждат допълнително ЯМР скрининг, за да се повиши шансът за откриване на потенциално опасни тумори.

Редовното самоизследване на гърдите – опипване за бучки или други отклонения – не намалява риска от смърт при рак на гърдата. Клиничният преглед от медицински специалист чрез опипване на гърдите е често срещан, но не е ясно дали намалява смъртността от болестта. Редовният скрининг за рак на гърдата е широко разпространен в повечето развити страни, но остава рядкост в по-бедните региони на света.

При съмнение за тумор, установен чрез мамография или физически преглед, първо се извършват допълнителни образни изследвания – обикновено втора, диагностична мамография и ултразвук – с цел потвърждаване на наличието и местоположението на находката. След това се извършва биопсия на подозрителния тумор. Биопсията на гърдата обикновено се извършва чрез т.нар. core needle биопсия, при която се използва куха игла за вземане на тъкан от съмнителната зона. Ако подозрителните образувания изглеждат изпълнени с течност, по-често се прилага тънкоиглена аспирация.

Около 10–20% от биопсиите на гърдата потвърждават наличие на рак. Повечето от изследваните образувания обаче са причинени от фиброкистични промени в гърдата – общ термин, който обхваща доброкачествени образувания, като кухини, изпълнени с течност, клетъчен растеж или влакнеста съединителна тъкан.

Хормонални фактори
До 80% от различията в честотата на рака на гърдата между отделните държави се дължат на различия в репродуктивната история на жените, които влияят на нивата на женските полови хормони (естрогени). Жените, които започват менструация по-рано (преди 12-годишна възраст) или влизат в менопауза по-късно (след 51 години), имат повишен риск от развитие на рак на гърдата. Жените, които раждат в ранна възраст, са по-защитени от заболяването – например раждане в тийнейджърските години намалява риска с около 70% в сравнение с жени, които не раждат. Тази защита намалява с увеличаване на възрастта при първо раждане и напълно изчезва след 35 години. Кърменето също намалява риска от развитие на рак на гърдата – приблизително с 4% за всяка 12-месечна кърмаческа практика. Жените с нефункциониращи яйчници имат по-ниски нива на естрогени и съответно значително понижен риск от рак на гърдата.

Хормонозаместителната терапия за облекчаване на симптомите на менопауза също може да увеличи риска от развитие на рак на гърдата, като ефектът зависи от типа и продължителността на лечението. Комбинираната терапия с прогестерон и естроген удвоява риска след 6–7 години употреба (макар че същата терапия намалява риска от рак на дебелото черво). Лечението само с естроген не повлиява риска от рак на гърдата, но увеличава риска от рак на ендометриума и затова се предписва само на жени, претърпели хистеректомия.

През 80-те години се появява хипотезата, че абортите увеличават риска от рак на гърдата. Впоследствие обаче научни изследвания опровергават това твърдение, като доказват, че нито абортите, нито спонтанните аборти увеличават риска от развитие на рак на гърдата.

Използването на хормонални контрацептиви не причинява рак на гърдата при повечето жени. Ако има ефект, той е минимален (около 0,01% на потребител годишно), временен и се компенсира от значително по-ниския риск от рак на яйчниците и на ендометриума. При жени с фамилна обремененост, съвременните орални контрацептиви не повишават риска от рак на гърдата.

Начин на живот
Консумацията на алкохол увеличава риска от рак на гърдата – дори при много слабо пиене (по-малко от половин напитка на ден). Рискът е най-висок при тежки пиячи. Около 1 на 10 случая на рак на гърдата в световен мащаб се дължи на употребата на алкохол. Това е един от най-честите предотвратими рискови фактори.

Затлъстяването и диабетът също повишават риска. Високият индекс на телесна маса е причина за около 7% от случаите на рак на гърдата, а диабетът – за около 2%. Връзката между наднорменото тегло и рака на гърдата обаче не е напълно линейна. Жените, които качват килограми рязко в зряла възраст, са в по-голям риск от тези с наднормено тегло от дете. Също така, натрупването на мазнини в коремната област се свързва с по-висок риск в сравнение с натрупването в долната част на тялото. Диета, богата на мазнини и холестерол, също може да увеличи риска. Недостигът на йод също може да играе роля в развитието на заболяването.

Пушенето увеличава риска от рак на гърдата, особено при жени, които започват да пушат рано и пушат дълго. При дългогодишни пушачки рискът е с 35–50% по-висок.

Липсата на физическа активност се свързва с около 10% от случаите. Продължителното заседяване повишава риска от смърт от рак на гърдата, дори при редовни упражнения, макар че движението значително намалява риска.

Превантивните мерки включват избягване на алкохол, поддържане на здравословно тегло, непушене и балансирано хранене. Ако се съчетаят всички здравословни навици, могат да се предотвратят до една четвърт от случаите на рак на гърдата. Останалите три четвърти обаче не могат да бъдат предотвратени само с промени в начина на живот.

Други рискови фактори включват нарушения в циркадния ритъм (напр. при нощни смени) и редовно хранене късно вечер. Някои химични вещества, като полихлорирани бифенили, полициклични ароматни въглеводороди и органични разтворители, също са свързани с риска. Въпреки че радиацията от мамографията е с ниска доза, се изчислява, че при ежегоден скрининг между 40 и 80 години, около 225 от 1 милион жени могат да развият фатален рак на гърдата вследствие на облъчването.

Генетични фактори
Около 10% от случаите на рак на гърдата са свързани с фамилна обремененост или с генетични фактори, които повишават риска. Жените с първа родственица (майка или сестра), диагностицирана с рак на гърдата, имат 30–50% по-висок риск. Ако една жена има нула, един или двама засегнати родственици, рискът ѝ до 80-годишна възраст е съответно 7.8%, 13.3% и 21.1%, като съответната смъртност е 2.3%, 4.2% и 7.6%.

Най-известни са мутациите в гените BRCA1 и BRCA2. Жените с патологични варианти в тези гени имат около 70% вероятност да развият рак на гърдата през живота си и около 33% вероятност за рак на яйчниците. Мутации в гена PALB2 – който взаимодейства с BRCA2 – също повишават риска до около 50%. Други гени-супресори като p53 (синдром на Ли-Фраумени), PTEN (синдром на Кауден) и PALB1 също се свързват с повишен риск.

Медицински състояния
Промени в гърдата, като атипична дуктална хиперплазия, наблюдавана при доброкачествени състояния като фиброкистични промени, са свързани с повишен риск.

Захарният диабет също може да увеличи риска. Автоимунни заболявания, като лупус еритематозус, също изглежда повишават вероятността за развитие на рак на гърдата.

Жени, които са били изложени на високи дози радиация в гръдната област преди 30-годишна възраст – например чрез множество рентгенови снимки или лечение на болестта на Ходжкин – имат по-висок риск. Радиоактивната терапия с йод и облъчването след 30-годишна възраст не се свързват с повишен риск.

Ракът на гърдата се класифицира по няколко системи за оценка, всяка от които анализира характеристика на тумора, която влияе върху прогнозата. На първо място, туморът се класифицира според тъканта, от която произхожда, или по външния му вид под микроскоп. Повечето случаи (около 85%) са дуктален карцином – произхождащ от епитела на млечните канали. Около 10% са лобуларен карцином – произхождащ от млечните дялчета – или смесен дуктално/лобуларен карцином. По-редки форми включват муцинозен карцином (около 2.5% от случаите; заобиколен от слуз), тубуларен карцином (1.5%; със структура от малки тръбички от епителни клетки), медуларен карцином (1%; наподобява тъкан от средния слой), и папиларен карцином (1%; с пръстовидни израстъци).

Понякога биопсията разкрива клетки, които са ракови, но все още не са се разпространили извън първоначалното си местоположение. Това състояние, наречено карцином in situ, обикновено се счита за „предраково“, а не за опасен рак. При дуктален карцином in situ (в млечните канали) рискът от развитие на инвазивен рак е увеличен – около една трета от тези случаи развиват рак в рамките на пет години. Лобуларният карцином in situ (в млечните дялчета) рядко предизвиква осезаема бучка и често се открива случайно при биопсия, направена по друга причина. Обикновено се среща и в двете гърди. Рискът от развитие на рак при тези пациенти е около 1% годишно, но рискът от смърт от рак не е по-висок от този при общото население.

Инвазивната туморна тъкан се оценява по степен на отклонение от нормалната тъкан. Туморите се оценяват по три критерия: колко голям процент от раковите клетки образуват тубули, как изглежда ядрото на клетката и колко клетки активно се делят. Всеки показател се оценява по тристепенна скала, като по-високата оценка показва по-слабо наподобяване на нормална тъкан. Общата оценка от трите критерия определя степента: сбор от 3–5 точки е степен 1 (бавен растеж), 6–7 точки – степен 2, а 8–9 точки – степен 3 (бърз и агресивен растеж).

Освен степенуването, пробите от биопсия се изследват имунохистохимично за наличие на естрогенови рецептори (ER), прогестеронови рецептори (PR) и HER2-рецептори. Туморите, съдържащи ER или PR, се наричат „хормон-рецептор позитивни“ и могат да се лекуват с хормонална терапия. Около 15–20% от туморите съдържат HER2 и могат да се третират с насочени терапии. Туморите, които не съдържат нито ER, нито PR, нито HER2, се наричат „тройно негативни“ и обикновено растат по-бързо от останалите типове рак на гърдата.

След оценката на тумора, случаят се стадира според системата TNM на Американския съвместен комитет по онкология и Международния съюз за борба с рака. TNM се състои от оценка на тумора (T), лимфните възли (N) и наличие на метастази (M). T се определя по размера и разпространението на тумора: под 2 см – T1, между 2 и 5 см – T2, над 5 см – T3, а проникване в гръдната стена или кожата – T4. N се отнася до разпространение в близки лимфни възли: N0 – няма разпространение, N1 – разпространение до аксиларни (подмишнични) лимфни възли (ниво I и II), N2 – до вътрешногръдни възли или слети аксиларни възли, N3 – до по-високи аксиларни възли (ниво III), надключични възли или комбинация от вътрешногръдни и аксиларни възли. M се оценява по наличие на далечни метастази: M0 – няма метастази, M1 – има открити метастази.

TNM-оценките се комбинират със степента на тумора и статуса на ER/PR/HER2, за да се определи прогностичната група по стадии. Стадиите са от I (най-добра прогноза) до IV (най-лоша прогноза), като I, II и III имат подгрупи A, B и C. По-високите стойности на T, N и степен обикновено водят до по-висок стадий. Туморите с позитивен ER, PR и HER2 имат по-нисък стадий от тези, които са негативни. Всички тумори с метастази се определят като стадий IV, независимо от останалите характеристики.

Лечението на рака на гърдата зависи от здравословното състояние на пациента, молекулярните характеристики на тумора и степента на разпространение към момента на поставяне на диагнозата.

Локализирани тумори

При пациенти, чийто тумор не се е разпространил извън гърдата, обикновено се извършва хирургия за отстраняване на тумора и част от заобикалящата го тъкан. Методът на операцията обикновено се избира така, че да се запази възможно най-много здрава тъкан – премахва се само туморът (лумпектомия) или по-голяма част от гърдата (частична мастектомия). При наличие на големи или множествени тумори, висок генетичен риск от последващи тумори или противопоказания за лъчетерапия, може да се наложи пълно отстраняване на гърдата (пълна мастектомия). За намаляване на риска от разпространение на рака често се премахва и най-близкият лимфен възел чрез биопсия на стражевия лимфен възел – инжектира се багрило до тумора и след няколко часа се отстранява възелът, в който се е натрупало багрилото.

След операция много пациенти преминават през лъчетерапия за намаляване на риска от рецидив. След лумпектомия се облъчва цялата гърда. След мастектомия се облъчва белегът и гръдната стена, ако туморът е над 5 см или има ракови клетки в лимфните възли. Ако има засегнати лимфни възли, и те се облъчват. Лъчетерапията обикновено се прилага 5 дни в седмицата, до 7 седмици. Най-често използваният метод е външно лъчелечение, при което апарат насочва радиация към засегнатата област. Алтернативно, може да се използва брахитерапия – във временно поставено устройство на мястото на тумора се въвежда радиоактивен материал два пъти дневно за 5 дни. Хирургията в комбинация с радиация обикновено унищожава тумора; по-малко от 5% развиват нов тумор в гърдата. След лечението гърдата може да бъде възстановена с имплант или чрез прехвърляне на тъкан от друга част на тялото.

Химиотерапията намалява риска от рецидив през следващите 10 години с около една трета, но при 1–2% причинява тежки или трайни странични ефекти. Поради това тя се препоръчва при пациенти с по-висок риск от рецидив. Няма универсално определен праг за прилагането ѝ и решението често е предмет на дискусия. Обикновено се прилагат 4–6 цикъла през интервали от 2–3 седмици, като между тях има периоди за възстановяване. Използват се различни класове химиотерапевтични средства, сред които алкилиращи агенти (циклофосфамид), антрациклини (доксорубицин, епирубицин), антиметаболити (флуороурацил, капецитабин, метотрексат), таксани (докетаксел, паклитаксел), и платинови съединения (цисплатин, карбоплатин). Обикновено се комбинират агенти от различни класове, като изборът се съобразява с общото здраве и потенциалните странични ефекти. Антрациклините и циклофосфамидът могат да причинят левкемия при до 1% от пациентите. Антрациклините също могат да доведат до сърдечна недостатъчност. Таксаните често предизвикват периферна невропатия, която е постоянна при до 5% от пациентите. Химиотерапия може да се приложи и преди операция (неоадювантна терапия), за да се намали размерът на тумора и да се улесни отстраняването му.

При HER2-позитивни тумори добавянето на антитялото трастузумаб към химиотерапията намалява риска от рецидив и смърт с поне една трета. То се прилага седмично или на всеки 3 седмици за общо 12 месеца. Добавянето на второ HER2-антитяло – пертузумаб – леко повишава ефективността. В редки случаи трастузумаб нарушава сърдечната функция и затова не се комбинира с антрациклини.

След химиотерапия, пациентите с ER-позитивни или PR-позитивни тумори продължават лечението с ендокринна терапия, която намалява нивата на естроген и прогестерон – хормони, от които тези тумори зависят. Тамоксифен блокира естрогеновите рецептори и намалява риска от смърт с около 40% в следващите 10 години. Инхибирането на продукцията на естроген чрез GnRH-аналози (гозерелин, лупролид, трипторелин) и ароматазни инхибитори (анастрозол, летрозол, ексеместан) има по-добри резултати, но и повече странични ефекти – топли вълни, вагинален дискомфорт, болки в мускули и стави. Ендокринната терапия се препоръчва поне за 5 години след хирургия и химиотерапия, като понякога се удължава до 10 или повече години.

Жените с рак на едната гърда, които са претърпели лумпектомия или мастектомия и са запазили другата гърда, имат сходна преживяемост с тези, които са отстранили и двете гърди. Няма установено предимство от превантивно отстраняване на здравата гърда – рискът за развитие на рак в нея е само около 7% за 20 години.

Метастатично заболяване

При около 1 на 5 души с локализиран рак на гърдата туморът в крайна сметка метастазира, най-често в близките кости (67% от случаите), черния дроб (41%), белите дробове (37%), мозъка (13%) и перитонеума (10%). Тези пациенти получават допълнителна химиотерапия, обикновено започвайки с капецитабин, антрациклин или таксан. При неуспех се преминава към друг медикамент. В допълнение към познатите средства, може да се използват гемцитабин, винорелбин, ето-позид и епотилони. При костни метастази се прилагат на всеки три месеца медикаменти за заздравяване на костите – денозумаб или бисфосфонати – които намаляват болката, риска от фрактури и хиперкалциемия.

До 70% от пациентите с ER-позитивен метастатичен рак се повлияват от допълнителна хормонална терапия, която включва стандартните средства, както и торемифен и фулвестрант, често в комбинация с CDK4/6 инхибитори (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб). При неуспех на едно средство често се постига ефект с преминаване към друго, понякога и към трето. Добавянето на mTOR инхибитора еверолимус може допълнително да забави прогресията на тумора.

При HER2-позитивни метастази се прилага продължително трастузумаб, самостоятелно, с пертузумаб или с химиотерапия. Ако заболяването прогресира, могат да се използват HER2-насочени конюгати – трастузумаб емтанзин или дерукстекан. Марджетуксимаб, както и HER2 инхибиторите лапатиниб, нератиниб и тукатиниб също могат да удължат преживяемостта.

Има специфични терапии за пациенти с определени генетични мутации: Алпелисиб или капивасертиб при мутации в PIK3CA; PARP инхибитори (олапариб, талазопариб) при дефекти в BRCA1/2; имунната терапия атизолизумаб при PD-L1-позитивни тумори; и пембролизумаб при тумори с мутации в пътищата за ДНК поправка.

Прогнозата при рак на гърдата варира значително в зависимост от степента на разпространение на тумора към момента на поставяне на диагнозата. Общо взето, 91% от жените с диагноза рак на гърдата преживяват поне пет години след диагнозата. Най-добра прогноза имат тези, при които туморът е напълно ограничен в гърдата (почти две трети от случаите) – над 99% от тях преживяват поне пет години. Пациентите с метастази в отдалечени части на тялото имат сравнително лоша прогноза – 31% от тях преживяват поне пет години след диагнозата.

Тройно негативният рак на гърдата (до 15% от случаите) и възпалителният рак на гърдата (до 5% от случаите) са особено агресивни и се характеризират с по-лоша прогноза. При тройно негативен рак общата петгодишна преживяемост е 77% – 91% за пациенти с тумори, ограничени в гърдата, и едва 12% при наличие на метастази. При възпалителния рак диагнозата често се поставя, след като ракът вече се е разпространил до кожата на гърдата. Общата петгодишна преживяемост при тези случаи е 39%, като при метастази пада до 19%.

От друга страна, някои по-редки видове тумори, като тубуларен, муцинозен или медуларен рак, обикновено имат по-добра прогноза.

Освен факторите, свързани със стадия на рака, възрастта на пациента също може да повлияе на прогнозата. Ракът на гърдата преди 35-годишна възраст е рядък, но по-често е свързан с генетична предразположеност към агресивна форма. В същото време ракът на гърдата при хора над 75 години обикновено се свързва с по-неблагоприятна прогноза.

Мъже
Ракът на гърдата е сравнително рядък при мъжете, но все пак може да се появи. Обикновено се проявява като бучка в областта на гърдата. Мъжете с гинекомастия (уголемяване на гръдната тъкан поради хормонален дисбаланс) са с повишен риск, както и тези с генетични мутации в гена BRCA2, високо излагане на естрогени или мъже със синдром на Клайнфелтер (при които има две копия на Х хромозомата и по естествен път високи нива на естрогени). Лечението обикновено включва хирургична намеса, последвана от лъчетерапия при необходимост. Около 90% от туморите при мъже са естроген-рецептор позитивни и се лекуват с хормонална терапия, обикновено с тамоксифен. Протичането на заболяването и прогнозата при мъже са сходни с тези при жени на същата възраст и със сходни характеристики на заболяването.

Бременни жени
Диагностицирането на рак на гърдата при бременни жени често се забавя, тъй като симптомите могат да бъдат прикрити от промените в гърдите, свързани с бременността. Диагностичният подход е същият като при небременни жени, с изключение на това, че се избягва рентгенография на корема. Химиотерапията се избягва през първия триместър, но може безопасно да се прилага през останалата част от бременността. Лечението с анти-HER2 препарати и хормонална терапия се отлага до след раждането. Тези терапии, когато се прилагат след раждането, могат да преминат в кърмата, поради което кърменето обикновено не е възможно. Прогнозата за бременни жени с рак на гърдата е сходна с тази при небременни жени на същата възраст.